JO Shulpekova
Катедра Пропедевтика по вътрешни болести на Медицинския факултет на Московската медицинска академия IM Сеченов, Москва Разглеждат се особеностите на състава и ролята на чревните симбионти бактерии за поддържане на здравословното състояние. Обсъжда се коректността на употребата на термина “дисбактериоза” в клиничната практика; показани са заболявания и състояния, които често се тълкуват погрешно като дисбактериоза. Кратък преглед на болестите, при които ефективността на някои пробиотици се потвърждава от резултатите от сравнителни изследвания. Представени са индикации за използване на съвременния комбиниран пробиотичен препарат Линекс, неговите предимства и режими на дозиране.
Историята на изучаването на ролята на чревната микрофлора за поддържане на човешкото здраве датира от края на 19-ти век, когато се развиват идеи за заболяването като следствие от чревна “автоинтоксикация”.
Днес обаче трябва да признаем, че все още знаем малко за взаимодействието на нашето тяло и бактериите, които го обитават, и е много трудно да се оцени съставът на микрофлората, обитаваща стомашно-чревния тракт (ГИТ) от гледна точка на „норма“ и „патология“.
Състав и физиологично значение на чревната микрофлора
Микроорганизми от повече от 400 вида обитават стомашно-чревния тракт на човека. Съдържанието на колониеобразуващите единици (CFU) в 1 ml интралуминално съдържание се увеличава от 10 2–3 до 10 11–12 при преминаване от стомаха към дебелото черво. В същото време се увеличава делът на анаеробните микроорганизми и намалява техният окислителен потенциал.
Чревните бактерии са представени от основните (доминиращи или пребиваващи), съпътстващи и остатъчни популации.
Преобладаващата популация се състои главно от бактерии от Lactobacillus, семейства Bifidobacteria и бактероиди.
Съпътстващата популация е представена от Е. coli, еубактерии, фузобактерии, ентерококи и пептококками.
Остатъчната популация включва дрожди-подобни гъби, бацили, клостридии, протеи и др. Някои от тези микроорганизми имат повече или по-малко изразени патогенни свойства. Смята се, че при здрав човек не повече от 15% от чревните микроби имат характеристиките на патогенни или условно патогенни.
В горните части на стомашно-чревния тракт съставът на микрофлората е подобен на този на орофаринкса; значителният му дял е представен от стрептококи. Lactobacillus постепенно се увеличава в дисталната посока, а бифидобактериите преобладават в дебелото черво.
Според съвременните концепции основна роля за поддържане на нормалното физиологично състояние на стомашно-чревната микрофлора играят бактериите от семейства Lactobacillus и Bifidobacteria, които са грам-положителни, не спорообразуващи анаероби, които нямат патогенни свойства. Важна характеристика на тези микроорганизми е захаролитен тип метаболизъм. В процеса на ферментация на въглехидрати под действието на ензими на лактобацили и бифидобактерии се образуват късоверижни мастни киселини - млечна, оцетна, бутирова, пропионова. В присъствието на тези киселини, инхибира се развитието на условно патогенни щамове, които в по-голямата си част притежават протеолитичен тип метаболизъм. Потискането на протеолитичните щамове е придружено от инхибиране на гнилостните процеси и потискане образуването на амоняк, ароматни амини, сулфиди, ендогенни канцерогени. Благодарение на производството на мастни киселини, рН на съдържанието на червата е регулирано.
Късоверижните мастни киселини играят важна роля в регулирането на метаболизма. Влизайки в системното кръвообращение, те осигуряват до 20% от дневните енергийни нужди на тялото и също така служат като основен доставчик на енергия за епитела на чревната стена.
Мазната и пропионова киселини увеличават митотичната активност и регулират епителната диференциация. Млечната и пропионова киселини регулират усвояването на калция. Интерес представлява тяхната роля в регулирането на метаболизма на холестерола и метаболизма на глюкозата в черния дроб.
Лактобацилите и бифидобактериите синтезират аминокиселини, протеини, витамини В1, В2, В6, В12, К, никотинови и фолиеви киселини, вещества с антиоксидантна активност.
Бактериите от основната популация играят важна роля в смилането на млечните съставки. Лактобацилите и ентерококите са способни да разграждат лактозата и млечните протеини. Фосфопротеиновата фосфатаза, секретирана от бифидобактерии, участва в метаболизма на казеина. Всички тези процеси протичат в тънките черва.
Видовете лактобацили, обитаващи червата, включват: L. acidophilus, L. casei, L. bulgaricus, L. plantarum, L. salivarius, L. rhamnosus, L. reuteri. Сред бифидобактериите, B. bifidum, B. longum, B. infantis.
От аеробните микроорганизми, принадлежащи към придружаващата популация, Escherichia coli, която произвежда витамини (В1, В2, В6, В12, К, никотинова, фолиева, пантотенова киселина), играе важна роля в чревната микробна биоценоза (В1, В2, В6, К12, К, никотинова, фолиева, пантотенова киселина) и участва в метаболизма на холестерола. билирубин, холин, жлъчка и мастни киселини индиректно повлияват абсорбцията на желязо и калций.
С разширяването на познанията за характеристиките на жизнената дейност на чревната микрофлора, идеята за важната му роля в поддържането на напрежението на местния и системния имунитет става все по-отчетлива.
В червата има защитни механизми, които предотвратяват прекомерното размножаване и въвеждането на микрофлора. Те включват целостта на епитела и четката (разстоянието между микроворсиите е по-малко от размера на бактериите), производството на имуноглобулин А, наличието на жлъчката, наличието на пейерови пластири и др.
Благодарение на производството на вещества с антибактериална активност (бактериоцини, късоверижни мастни киселини, лактоферин, лизозим), нормалната микрофлора осигурява локална защита срещу прекомерно размножаване на условно патогенни и въвеждане на патогенни микроорганизми. Наличието на постоянен микробен стимул и контакт с макрофаги и лимфоцити в областта на мееровични плаки осигуряват достатъчен локален имунитет, производството на имуноглобулин А и висока фагоцитна активност. В същото време постоянният контакт с имунните клетки е в основата на имунологичната толерантност.
Компонентите на чревните бактерии проникват в системното кръвообращение, като по този начин поддържат необходимата степен на напрежение на системния имунитет и осигуряват неговото “познаване” с екологичната микрофлора.
Въпреки това, дори и тези чревни бактерии, които се считат за непатогенни, които нямат ясна способност да се придържат, нахлуват и произвеждат токсини, с провала на локалните защитни механизми, теоретично са способни да причинят увреждане на чревната стена, а вероятно и системна инфекция. Ето защо, назначаването на лекарства на базата на чревни бактерии (пробиотици) винаги трябва да бъде разумно.
Причини за нарушения на чревната микрофлора
Съставът на микробната чревна популация, дори и при здрав човек, подлежи на променливост и очевидно отразява способността на организма да се адаптира към особеностите на храненето и начина на живот, климатичните фактори.
Трябва да се признае, че общата концепция за “дисбактериоза”, която доскоро беше широко използвана за обозначаване на нарушения в състава на чревната микрофлора, не отразява напълно същността на тези промени, не позволява да се формулира ясно диагнозата и да се определи тактиката на лечението.
Така че, можете да изберете отделни болести и синдроми, които често се тълкуват погрешно като дисбактериоза:
- синдром на излишния бактериален растеж;
- свързана с антибиотик диария;
- Инфекция с Clostridium difficile (псевдомембранозен колит);
- синдром на раздразнените черва;
- „Диария на пътниците“;
- дезахаридазна недостатъчност;
- чревна кандидоза на фона на имунен дефицит;
- стафилококов ентерит и др.
Всяка от тези болести има своя причина, определени рискови фактори, клинична картина, диагностични критерии и тактика на лечение. Разбира се, на фона на тези заболявания могат да се развият вторични разстройства на чревния микробен състав.
Може би най-често срещаната в клиничната практика е синдром на прекомерен бактериален растеж, характеризиращ се с намаляване на броя на анаеробите (особено бифидобактериите), увеличаване на общия брой функционално дефектни форми на Е. coli („лактоза”, „манитол”, „индоло-отрицателна”), съдържанието на хемолитични форми. E. coli и създаването на условия за размножаване Candida spp.
Синдромът на прекомерен бактериален растеж се развива на фона на нарушения на луминалното или париеталното храносмилане (вроден дефицит на ензими, панкреатит, глутенова ентеропатия, ентерит), преминаване на чревно съдържание (между-чревни фистули, чревни слепи цикли, дивертикули, нарушения на моториката, чревна обструкция); намаляване на защитните свойства на лигавицата (анацидни състояния, имунодефицити); ятрогенни ефекти върху чревната микрофлора (използване на кортикостероиди, цитостатици, особено при изтощени и възрастни пациенти).
Прекомерното размножаване на бактериите се наблюдава главно в тънките черва, тъй като създава най-благоприятната хранителна среда. Проявите на синдром на бактериално свръхрастение, като метеоризъм, тътен, абдоминални трансфузии, диария, хиповитаминоза, загуба на тегло, често излизат на преден план в клиничната картина на основните болести, изброени по-горе.
Тестове, потвърждаващи наличието на патологични нарушения на състава на микрофлората
Както при диагностицирането на други заболявания, за да се оценят промените в чревната микрофлора, е необходимо да се прилагат адекватни методи.
Сеенето на фекалии при дисбактериоза, често срещано в Русия, не може да се счита за информативен тест, особено след като патологичните промени в микрофлората засягат главно тънките черва. Този метод е ценен от гледна точка на изключване на чревни инфекции, както и инфекция на C. difficile.
Микробиологичното изследване на сеитбата аспирира съдържанието на тънките черва с много висока точност.
14C-ксилозният тест за дишане, тестове с водород с лактулоза и глюкоза могат да открият наличието на прекомерен бактериален растеж в червата, но не дават представа за състава на микрофлората.
Определянето на спектъра на мастните киселини в изпражненията чрез газо-течен хроматографски анализ дава възможност приблизително да се оцени делът на различните видове чревни бактерии.
Използването на пробиотици
В началото на 20-ти век великият руски учен II Мечников. изтъкна хипотезата, че високото съдържание на лактобацили в чревната биоценоза е необходимо условие за човешкото здраве и дълголетие. Мечников И.И. проведени експерименти за терапевтично използване на жива култура на бифидобактерии.
През следващите години продължава разработването на лекарства, основани на микроорганизми с полезни свойства - така наречените пробиотици.
Като потенциален терапевтичен агент, лактобацилите първоначално привличат най-голямо внимание като бактерии с най-добре проучени полезни свойства. От 1920-те години. L. acidophilus култура започва да се използва под формата на ацидофилно мляко за лечение на стомашно-чревни заболявания, придружени от запек. От 1950-те години. опитът е при използване на L. acidophilus и други култури за предотвратяване на диария, свързана с антибиотици.
С развитието на микробиологията бе получена нова информация за положителните свойства на бифидобактериите, Escherichia coli, нетоксигенния млечен стрептокок - Streptococcus (или Enterococcus) faecium. Някои щамове от тези микроорганизми и техните комбинации започват да се включват в състава на пробиотичните препарати.
При изследване на способността на микробите да се прилепват към епителните клетки на тънките черва, е показано, че използването на микроорганизми в комбинация увеличава способността им да бъдат фиксирани в областта на четката.
Механизмите на терапевтичното действие на пробиотиците включват: потискане на растежа на патогенни микроорганизми, възстановяване на целостта на епитела, стимулиране на секрецията на имуноглобулин А, подтискане на производството на провъзпалителни цитокини, нормализиране на метаболитните процеси.
Съвременният подход към разработването на такива лекарства включва, на първо място, използването на микроорганизми в комбинации и, второ, тяхното освобождаване в капсулирана форма, което позволява дългосрочно съхранение при обикновена температура. Клинични и експериментални проучвания показват, че под действието на стомашния сок и жлъчката пробиотиците губят до 90% от активността си, докато влязат в червата. Разработват се методи за повишаване на преживяемостта на бактериите вследствие на тяхната имобилизация върху порьозни микроносители, включително хранителни компоненти в препарата.
Въпреки „теоретично” компетентното развитие на пробиотични препарати, не всички от тях са ефективни на практика. Към днешна дата, натрупани данни от много отворени и слепи контролирани проучвания, резултатите от които направиха някои изводи за перспективите за използване на определени видове микроорганизми при различни заболявания на червата.
Показано е, че най-голям ефект при лечението на инфекциозен гастроентерит при деца има L. rhamnosus щам GG, а при възрастни - E. faecium SF68.
Според някои данни, по време на възстановителния период след вирусен гастроентерит, е препоръчително да се предписват лекарства, съдържащи лактобацили или тяхната комбинация с бифидобактерии и ентерококи; ранното разтваряне след бактериални чревни инфекции допринася за подвида на бифидобактериите.
Установена е способността за намаляване на честотата на свързаната с антибиотици диария при следните бактерии в състава на пробиотици: t
- L. rhamnosus щам GG;
- комбинация от L. acidophilus и L. bulgaricus;
- E. faecium SF68;
- B. longum;
- комбинация от Lactobacillus и B. longum;
- медицински дрожди Saccharomyces boulardii.
За да се намали честотата на страничните ефекти на анти-хеликобактерната терапия, се препоръчва едновременното използване на пробиотици, съдържащи L. rhamnosus и S. Boulardii, или комбинация от L. acidophilus с Bifidobacterium lactis.
Комбинацията от L. acidophilus, L. Bulgaricus и Streptococcus thermophilus е била ефективна за предотвратяване развитието на диария на пътниците.
Според мета-анализ, пробиотикът, съдържащ S. boulardii, е най-ефективен при лечение на рецидивираща инфекция с C. Difficile (псевдомембранозен колит).
При синдрома на раздразнените черва се изследва ефектът на пробиотиците върху тежестта на симптомите като подуване, болка и общото количество прояви. Показана е ефективността на микроорганизмите E. faecium, L. plantarum, както и на смесите VSL # 3 (комбинация от Bifidobacterium breve, B. longum, B. infantis, L. acidophilus, L. plantarum, L. casei, L. bulgaricus, S. thermophilus). смеси от L. acidophilus, L. plantarum и B. breve и смеси от L. Salivarius и B. infantis. Тези данни обаче са получени при сравнително малки групи пациенти, така че те все още не са отразени в международни указания за лечение на пациенти с синдром на раздразнените черва.
Налице е остър въпрос за възможността за използване на пробиотици за лечение и профилактика на екзацербации при хронични възпалителни заболявания на червата - улцерозен колит и болест на Крон. Като се има предвид несъмнената роля на ендогенната микрофлора за поддържане на целостта на епитела и контролиране на възпалението, както и потенциалната токсичност на имуносупресорите, използвани днес върху пробиотици, големи надежди се поставят върху "бъдещите лекарства" при лечението на възпалителни заболявания на червата. Поради недостатъчно голям статистически материал, резултатите от проведените изследвания все още не позволяват разработването на общоприети препоръки за включване на пробиотици в стандартни схеми на лечение. Въпреки това, получени са много окуражаващи данни относно способността на комплексния пробиотик VSL # 3 да намали честотата на болестта на Crohn. При улцерозен колит ефектът от гледна точка на поддържане на ремисия е демонстриран от E. coli Nissle 1917 и Lactobacillus GG; по отношение на индукция на ремисия, много високи дози пробиотик VSL # 3.
Трябва да се разбере, че назначаването на пробиотици рядко е ефективно при липса на етиотропно и патогенетично лечение на основното заболяване. В зависимост от конкретната ситуация може да се наложи хирургично лечение (например при синдром на аферентна линия, вътрешно чревни фистули), противовъзпалителни и антибактериални лекарства и регулатори на стомашно-чревната подвижност (например при синдром на раздразнените черва).
В Русия са регистрирани много пробиотични препарати. Преобладаващата част от тях обаче не са достатъчно модерни и не съдържат видове и щамове от микроорганизми, за които са получени доказателства за сравнителни изследвания. С натрупването на опит има тенденция да се използват комбинирани пробиотици.
Характеризиране и прилагане на Linex
През последните години в практиката на руските гастроентеролози, Линекс, комбиниран препарат, съдържащ бактерии - представители на естествената чревна микрофлора: Bifidobacterium infantis v. liberorum, Lactobacillus acidophilus и нетоксигенни млечни стрептококи от група D - Streptococcus (Enterococcus) faecium. Както е отбелязано по-горе, тези видове бактерии са показали клинична ефикасност при лечението на редица чревни заболявания и са сред микроорганизмите, с които са приложени специални „надежди” за включването в бъдещето на лечението на хронични възпалителни заболявания на червата. Култури от микроорганизми, които са част от Linex, получени чрез отглеждане върху среда с добавка на антибиотици, са устойчиви на повечето антибактериални агенти и са способни да се размножават дори при антибактериална терапия. Резистентността на получените щамове към антибиотици е толкова висока, че продължава с повторни инокулации от 30 поколения, както и in vivo. В същото време не се наблюдава генен трансфер на антибактериална резистентност към други видове микроорганизми. Това е много важно от гледна точка на ефектите от употребата на Linex: няма опасност от развитие на резистентност към антибиотици от патогенни бактерии и собствена микрофлора, както на фона на приложението, така и след спиране на лекарството.
Терапевтичният ефект на Linex е временното заместване на функциите на собствената чревна микрофлора на пациента в условията на неговото потискане, по-специално на фона на употребата на антибиотици. Включването на Lactobacilli, S. Faecium и bifidobacteria в Linex осигурява снабдяването на “терапевтична” микрофлора към различни части на червата в количествено и качествено балансирани съотношения.
В плацебо-контролирано проучване, включващо 60 възрастни пациенти, страдащи от свързана с антибиотик диария или диария с неизвестна етиология, приложението на Linex в продължение на 3–5 дни беше придружено от нормализиране на изпражненията. Децата демонстрират висока ефикасност на Linex при профилактика и лечение на вече развита асоциирана с антибиотици диария.
Употребата на Linex на фона на ликвидиране на антигеликобактерната терапия подобрява поносимостта на антибиотиците: намалява честотата на метеоризъм, диария.
В червата, микробните компоненти на Linex не само имат еубиотичен ефект, но и изпълняват всички функции на нормалната чревна микрофлора: те участват в синтеза на витамини В1, В2, В3, В6, В12, Н (биотин), РР, К, Е, фолиева и аскорбинова киселини. Чрез понижаване на pH на чревното съдържание, те създават благоприятни условия за усвояване на желязо, калций, витамин D.
Лактобацилите и млечните стрептококи извършват ензимното разцепване на протеини, мазнини и сложни въглехидрати, включително имат заместващ ефект върху лактазния дефицит, който в повечето случаи е придружен от чревни заболявания.
Linex се предлага в капсули, съдържащи най-малко 1,2 × 10 7 живи лиофилизирани бактерии.
Фармакокинетиката на лекарството е слабо проучена поради факта, че в момента няма фармакокинетични модели за изследване при хора на комплексни биологични вещества, състоящи се от компоненти с различни молекулни тегла.
Кърмачета и деца до 2-годишна възраст се предписват по 1 капсула 3 пъти дневно, деца 2–12 години - по 2–2 капсули 3 пъти дневно, деца над 12 години и възрастни - по 2 капсули 3 пъти дневно. Лекарството се приема след хранене, измито с малко количество течност. Не пийте топли напитки, за да избегнете смъртта на живата микрофлора.
Linex може да се предписва по време на бременност и кърмене. Съобщения за случаи на предозиране Линекс липсват.
заключение
Така пробиотиците, особено техните комбинирани лекарства, постепенно заемат все по-силно място в гастроентерологията.
С натрупването на доказателства, те могат да предоставят на лекарите начин да лекуват пациента, умело да влияят на неговата симбиоза със света на бактериите и минимален риск за човешкото тяло.
литература
- Belmer S.V. Антибиотично асоциирана чревна дисбактериоза // BC. 2004. V. 12. No. 3. P. 148–151.
- Жихарева Н.С., Хавкин А.И. Терапия на антибиотично асоциирана дисбиоза // BC. 2006. V. 14. No. 19. P. 1384–1385.
- Ушкалова Е.А. Ролята на пробиотиците в гастроентерологията // Farmatek. 2007. № 6. С. 16–23.
- Schoenwald S., Tsar V. Резултати от едно плацебо-контролирано клинично изпитване на Linex. Indok, Lek, 1984.
- Arunachalam K, Gill HS, Chandra RK. Диетична консумация на bifidobacterium lactis (HN019). Eur J Clin Nutr 2000; 54 (3): 263-67.
- Bassetti S, Frei R, Zimmerli W. Fungemia с Saccharomyces cerevisiae след лечение с Saccharomyces boulardii. Am J Med 1998; 105: 71-72.
- Bengmark S. Храната на дебелото черво: пре- и пробиотици. Am J Gastroenterol 2000; 95 (Допълнение 1): S5-7.
- Cremonini F, Di Caro S, Covino M, et al. Ефект на различни препарати за терапия с анти-Helicobacter pylori: паралелно, трислойно, плацебо-контролирано проучване. Am J Gastroenterol 2002; 97: 2744-49.
- Elmer GW, Surawicz CM, McFarland LV. Биотерапевтични средства. JAMA 1996; 275: 870-76.
- Hilton Е, Isenberg HD, Alperstein Р, et al. Поглъщане на кисело мляко, съдържащо Lactobacillus acidophilus като профилактика на кандидат вагинит. Ann Intern Med 1992; 116: 353-57.
- Loizeau E. Може ли да се предотврати диария, свързана с антибиотици? Ann Gastroenterol Hepatol 1993; 29: 15-18.
- Perapoch J, Planes AM, Querol A, et al. Saccharomyces cerevisiae при две новородени, само една от които е лекувана с Ultra-Levura. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2000; 19: 468-70.
- Perdigon G, Alvarez S, Rachid M, et al. Стимулиране на имунната система чрез пробиотици. J Dairy Sci 1995; 78: 1597-606.
- Scarpignato C, Rampal P. Профилактика и лечение на диария на пътника: клиничен фармакологичен подход. Chemotherapy 1995; 41: 48-81.