Панкреасът е един от най-филогенетичните древни ендокринни жлези на гръбначни организми. Основите на панкреаса се появяват първо в циклостомите, които включват мигрени и миксини. При рибите отделно разположените лобули на жлезата се намират в мезентерията на тънките черва, при земноводните има ясна диференциация на тънките черва, мултилокуларният панкреас се намира в проксималната линия на тънките черва, а жлъчните пътища преминават през жлеза. При птиците и влечугите панкреасът е представен от един орган, има свой собствен главен канал, който се влива в дванадесетопръстника. При бозайниците панкреасът не е само ясно изолиран, слоевете на стромата са разделени на сегменти, състоящи се от екзокринния и ендокринния паренхим, има свой собствен бисунг канал.
Човешкият панкреас, неспарен орган, разположен в лявата епигастриална област ретроперитонеално, има три основни части: главата, тялото и опашката. Панкреатичният паренхим се развива от два израстъка на дуоденалната ендодерма: гръбначен и вентрален. Дорсалният израстък се появява на 3-та седмица на вътрематочно развитие на човек в дорзалната стена на дванадесетопръстника. Вентрален израстък се формира от около 4-та седмица от ембриогенезата в ъгъла, образуван от чревната стена и чернодробния зародиш. Рудиментите се приближават и сливат един с друг с 6-7 седмици, образувайки един орган. Гръбната пъпка дава основата на тялото и опашката, а вентралната пъпка образува главата на жлезата. Има две гледни точки за източниците на развитие на клетките на островчетата: първата казва, че те произхождат от камбиални клетки (недиференцирани дуктални епителни клетки) и имат ендодермен произход. Втората теория предполага, че апаратът на островчетата се развива от мигриращи невронни клетки на гребена, подобно на други елементи на дифузната ендокринна система, като по този начин има ектодермален генезис.
Ендокринната или интрасекреторна част на панкреаса са островчетата на Лангерханс, които са клъстери от клетки, достигащи до 0,36 mm, общият обем на бета клетките е до 1,5% от обема на цялата жлеза.
Съставът на островчетата на Лангерханс включва четири типа клетки, всяка от които има висока диференциация и синтезира едно от съединенията.
Алфа клетките съставляват 20% от островните клетки и произвеждат глюкагон. Най-многобройни са бета-клетките, съставляващи 60-80% от всички островни клетки и отговорни за синтеза на инсулин. В състава на β-клетките има 2 подтипа. Първият подтип бета клетки се характеризира с електронно плътна, кристализирана сърцевина, която включва цинкови йони и съдържа главно инсулин. Вторият клетъчен подтип има аморфно съдържание и съдържа предимно проинсулин. Делта клетките имат представяне от 5 до 10% от броя на всички панкреатоцити и синтезират соматостатин. PP клетките съставляват от 2 до 5% от всички инсулоцити и отделят два пептида: панкреатичен полипептид (РР) и вазоактивен чревен пептид (ВИП).
Морфология на панкреаса
Панкреасът се намира почти хоризонтално на нивото на I - II лумбалните прешлени. Тя се намира зад перитонеума и е покрита с нея отпред. В дясно, в непосредствена близост до кръга на дванадесетопръстника, е най-масивната част на жлезата - главата, след това тялото, а лявата част е опашката, достигаща далака. Дължината на жлеза е обикновено 16-22 см. Теглото му е 70-90 г. В дебелината на тъканта на жлезата по него преминава главният отделителен канал, който се влива в дванадесетопръстника заедно с общия жлъчен канал.
Панкреасът получава артериална кръв от панкреатично-дуоденалната артерия и клони на далачната артерия. Вените на жлезата се отварят директно във порталната вена или влизат през далачната или мезентериалната вена.
Кръвоснабдяването на островчетата е по-обилно от ацинарната тъкан. Инервацията на жлезата се извършва от клоните на блуждака и симпатичния нерв, а около островчетата има нервни плексуси, а от тези плексуси има нервни влакна, които завършват на повърхността на клетките на островчетата.
По-голямата част от жлезата е представена от зимогенна тъкан, която произвежда различни съставки на сока на панкреаса, а приблизително 1% от теглото на жлезата е ендокринната тъкан - островчетата на Лангерханс. Те са с кръгла, овална или неправилна форма с диаметър 100-200 микрона, но понякога значително по-големи. Жлезата съдържа 500 000-1 500 000 островчета и има повече жлези в опашката на жлезата, отколкото в главата.
Всеки остров се състои от цилиндрични епителни клетки. При хората има три вида клетки. Един вид, не-гранулираните така наречени делта клетки, може да бъде прекурсор на други островни клетки. Другите два вида клетки съдържат гранули в цитоплазмата. По-близо до периферията на острова са алфа клетки. Те са по-големи, гранулярността им е неразтворима в алкохол и са оцветени с кисели бои. Съществуват два вида от тези клетки, аргирофилни и неаргирофилни, и само вторият вид е мястото на образуване на глюкагон. По-близо до центъра на острова са многобройни бета-клетки. Те са малко по-големи от алфа клетките, зърното им е разтворимо в алкохол и оцветени с основни бои. Инсулинът се произвежда в бета клетки. Липокаинът, който може да бъде третият хормон на панкреаса, се образува не в островчетата, а в епитела на малките екскреторни канали.
Чрез електронна микроскопия беше установено, че алфа гранулите във всички животни са еднакво кръгли и хомогенни, а бета-гранулите са различни: при плъхове кръгли и нехомогенни, при кучета правоъгълни, в морски свинчета с неправилна форма; при хората някои гранули са кръгли и затворени (една или повече) в мембранна торба, други гранули в профил изглеждат правоъгълни. Различните форми на бета-гранули в различни животински видове могат да зависят не само от разликите в химичния състав на инсулина, но и от степента на неговата полимеризация, разликите в пространствената структура на неговите молекули или в структурата на протеина, с който инсулинът е комбиниран в гранула.
Бета клетката е много сложна структура, ограничена от непрекъсната плазмена мембрана. Между клетките, пространството е много малко и се прекъсва на места от циментиращ агент. Ядрата на клетките са заобиколени от двойна мембрана, в която на места се виждат пори. Самите бета-гранули са затворени в мембранни торби и обикновено има малко пространство между съдържанието на гранулата (инсулина) и стените на торбата. Митохондриите са разпръснати из цитоплазмата. Апаратът Голджи, затворен в деликатни мембранни торбички, се намира в близост до ядрото. Останалата част от цитоплазмата е богата на ергастоплазма, състояща се от две плаки под формата на мембрани с рибонуклеопротеинови гранули на външните повърхности. Между бета-клетъчната мембрана и капилярния ендотелиум остава място, в което често се виждат фибробласти и нервни влакна. Ендотелият на съдовете на островчетата наподобява ендотелиума на други ендокринни жлези, тъй като на места е много изтъняващ, а на тези места цитоплазмата на ендотелните клетки почти напълно изчезва, така че клетъчните мембрани са почти съседни една на друга. Ендотелият е непрекъснат навсякъде и няма пори.
Бета гранули съдържат инсулин, който, за да премине от гранула в кръвния поток, трябва да премине през мембранната торба, обграждаща гранулата, плазмената мембрана на бета клетката и двете основни мембрани на ендотелиума.
Механизмът на образуване на инсулин се проследява при плъхове чрез електронна микроскопия. Първоначално, в бета-клетката, пластинковата ергастоплазма става везикуларна или образува торби с рибонуклеопротеинови гранули на външната повърхност. В тези структури се натрупва аморфен материал (прекурсор на инсулин), който постепенно образува различни, плътни бета гранули. След това рибонуклеопротеиновите гранули на външната повърхност на торбичките вече не се определят и бета гранулите лежат вътре в тези торбички. Когато инсулин се отделя от бета-клетките, гранулите, заедно с чувалите им, се придвижват до клетъчната повърхност и се освобождават там. В екстрацелуларното пространство гранулите се разтварят и инсулинът преминава през ендотелиума в кръвта. Останалите части от торбичките се съхраняват като малки вдлъбнатини на повърхността на клетките.
ДИАБЕТ ЗА ЗАХАР
МОРФОЛОГИЯ И ФИЗИОЛОГИЯ НА ЕНДОКРИННАТА ФУНКЦИЯ НА РАКОВИТЕ ЗЕЛЕНИНИ
Панкреасът е неспарен орган, разположен ретроперитонеално и секретира храносмилателни ензими (екзокринна част) и различни хормони (ендокринна част). Ендокринната част на панкреаса е представена от островчета, които са описани през 1869 г. от P. Langerhans. Панкреатичните островчета (островчета Лангерханс) са дифузно разпределени в екзокринния паренхим на панкреаса, представляват 1-1.5% от общия обем и имат диаметър от 50 до 400 микрона (повечето от островите са с диаметър 200 микрона). В панкреаса на възрастен има от 240-360 хиляди до 2 милиона острови.
В ембриогенезата панкреасът се развива от две издатини на дванадесетопръстника: от единия образува глава, а от другата - тялото и опашката на панкреаса. Образуването на островчета в панкреаса на плъх се появява на 10-ия ден, а на 11-ия ден инсулинът се определя там, нивото на което остава относително стабилно в периода от 12-ти до 14-тия ден от бременността, а след това (14-20 ден) количеството на инсулина се увеличава драстично. На 11-ия ден от развитието се открива глюкагон, а нивото му е няколко десетки пъти по-високо от инсулина.
Ендокринната и екзокринната тъкан на панкреаса се развиват от ембрионалния панкреатичен епител. Механизмите, които разграничават тази тъкан в ацинозен и остров, не са напълно разбрани. Фактор беше изолиран от мезенхимната тъкан, която стимулира синтеза на ДНК, РНК и протеини в панкреатичния епител на ембриона и, очевидно, контролира пролиферацията и диференциацията на панкреатичния епител в ацината и В-клетките.
Счита се, че ендокринните клетки се развиват от панкреатичните канали, които са с ендодермен произход. Въпреки това, някои изследователи смятат, че островчетата на панкреаса и chromaffin клетки на стомашно-чревния тракт са получени от нервния гребен, който в ранните етапи на развитие мигрира към предния сегмент на чревната тръба.
Островчетата на панкреаса се доставят обилно с кръв от капилярите, които образуват синусоидална мрежа. Сред нервните влакна, открити в островчетата, са идентифицирани както холинергичните, така и адренергичните нервни елементи. Стимулирането на симпатиковата нервна система инхибира секрецията на инсулин, а парасимпатичната увеличава инсулиновата секреция.
Клетките на островчета съдържат секреторни гранули, които са заобиколени от мембрани. Митохондриите на островни клетки в сравнение с митохондриите на ацинарни клетки са относително малки. Комплексът Голджи е разположен в близост до ядрото, едър ендоплазмен ретикулум и полизоми са разпръснати в цитоплазмата, има сравнително малко лизозоми и ясно се открива тръбна микроволна система, която е важна в процеса на освобождаване на хормона от клетката.
Островчетата на Лангерханс са представени от следните клетъчни типове: а, b, d, g, f, или РР. А-клетките съставляват 20-25% от клетъчния състав на островчетата и са мястото на образуване на глюкагон. При хора и морски свинчета те са разположени почти равномерно по цялата площ на острова.
Основният брой (75-80%) от клетките на островчетата са В-клетки, които служат като място за синтез и отлагане на инсулин. Тези клетки съдържат правоъгълни гранули, имащи кристална матрица, заобиколена от аморфен материал.
d-клетките са мястото на образуване на соматостатин. При електронна микроскопия на човешкия панкреас в тях се виждат големи кръгли секреторни гранули, които се различават от гранулите на a- и b-клетките.
Електронната микроскопия разкрива тип d-клетки, които съдържат по-малки гранули и се наричат G-клетки. Смята се, че те служат като място за образуване на гастрин и не съдържат секреторни гранули, а цитоплазмата им съдържа ендоплазмен ретикулум и митохондрии.
В допълнение, така наречените Е-клетки се откриват в панкреатичните островчета, съдържащи относително големи не-постоянни гранули, които ясно се различават от секреторните гранули на а-, Ь- и d-клетките при изследвания с електронна микроскопия.
В островчетата на панкреаса на кучета се откриват F-клетки, секреторните гранули от които имат различна форма - от кръгла до бъбречна форма - и се различават от секреторните гранули на клетките, описани по-горе.
Използвайки електронни микроскопични и имуноцитохимични техники, е показано, че F клетки са мястото на секреция на панкреатичен полипептид, антагонист на холецистокинин. F-клетките или PP-клетките на човешки панкреатични островчета съдържат гранули по-малки от а-, Ь- и d-клетъчни гранули. Тези клетки са локализирани по периферията на островчетата на Лангерханс, а също така са открити сред екзокринните и епителните клетки на панкреатичните канали.
По този начин, в допълнение към основните 4 вида - a, b, d и РР клетки в островчетата на панкреаса, се откриват клетки, съдържащи гастрин, вазоактивен чревен пептид (ВИП), тиролиберин, соматолиберин. Броят на тези клетки в островчето е незначителен, но при определени условия те могат да служат като източник на образуване на аденоми, които секретират тези хормони в излишък. Това води до развитие на съответна характерна патология (синдром на Zollinger-Ellison, синдром на панкреатична холера или синдром на Werner-Morrison, акромегалия).
Инсулин. Дълго време се смяташе, че откриването на инсулин принадлежи на канадските учени Ф. Бантинг и С. Бест, които са получили екстракт от панкреаса на кучетата, който елиминира хипергликемията и глюкозурията. Те съобщават за резултатите на 30 декември 1921 г. на среща на Американското дружество на физиолозите и получените панкреасни екстракти са въведени на 1 януари 1922 г. на 14-годишно момче Леонард Томпсън, който страда от диабет и е бил в централната болница в Торонто. Ефектът от такова лечение обаче не е бил. Впоследствие, извлечение от панкреаса е подготвено от J. Collip по нова технология и на 23 януари 1922 г. е приложен същият пациент, който е придружен от намаляване на нивата на кръвната захар. Резултатите от тези проучвания бяха публикувани през юли 1922 г. Година по-късно бяха приготвени търговски инсулинови препарати, използвани за лечение на пациенти с диабет. Почти половин година (август 1921 г.), преди канадските учени да съобщават за откриването на инсулин, френското списание публикува работата на румънския учен Н. Паулеску, който е получил екстракт от панкреаса, наричайки го панкреин и за първи път е показал, че когато инжектирането на панкреатичен екстракт е инжектирано в кръвта на животните намали нивата на кръвната захар в урината. F. Sanger et al. (1953) дешифрира химическата структура на инсулина.
Инсулинът е двуверижен полипептид, съдържащ 51 аминокиселинни остатъка. a-Chain съдържа 21 аминокиселинни остатъци, b-верига - 30. Двете вериги са свързани чрез два дисулфидни моста чрез цистеинови остатъци в позиции В7 и А7, В19 и А20 (Схема 27).
Схема 27. Структурата на човешки инсулин.
В допълнение, а-веригата има друг дисулфиден мост, свързващ цистеинови остатъци в позиции А6-11.
Досега последователността на аминокиселинните остатъци в молекулата на инсулина е изследвана в повече от 25 вида животни. Човешкият и свинският инсулин имат най-близката структура и се различават един от друг само с една аминокиселина в позиция В30. В човешкия инсулин в тази позиция има треонин, а при свински инсулин - аланин.
Различните видове инсулин се различават не само по аминокиселинен състав, но и а-спирално, което определя вторичната структура на хормона. По-трудно е третичната структура, която формира области (центрове), отговорни за биологичната активност и антигенните свойства на хормона. Вътрешната структура на молекулата на инсулина е важна за взаимодействието с неговия рецептор и проявлението на биологичен ефект. Рентгеновите изследвания показват, че хексамерната единица на кристалния цинков инсулин се състои от три димера. Инсулиновите димери са свързани в кристали чрез водородни мостове между В24 и В26 пептидните групи.
В разтвора, молекулите на инсулина лесно се агрегират, което зависи от температурата, рН и съдържанието на цинк. Кристалният инсулин обикновено съдържа 0.3-0.6% цинк. Молекулната маса на инсулина е около 6 kDA с алкална рН стойност и около 12 kDa - с кисела стойност. Когато се добавя цинк, агрегирани форми на mol.m. от 50 до 300 kDa.
Инсулинът се синтезира от панкреатични В-клетки. Генът, контролиращ този процес, се локализира върху късата ръка на 11-та хромозома. Работата на D. Steiner et al. (1967-1969) беше показано, че в процеса на биосинтеза първо се образува проинсулинова молекула, от която след това се разцепва молекулата на инсулина и С-пептида (Схема 28).
Схема 28. Схема за превръщане на проинсулин в инсулин.
Синтез на проинсулин се появява в рибозомите на едрия ендоплазмен ретикулум. Доказано е, че в процеса на биосинтеза първо се формира препроинсулин.
Пре-инсулин в микрозоми много бързо се превръща в проинсулин, който се транспортира от резервоари до комплекса Голджи. Периодът от началото до пристигането му в комплекса Голджи е около 20 минути. В комплекс Golgi има преход към инсулин. Това е летлива реакция, която изисква 30-60 минути.
Превръщането на проинсулин в инсулин се осъществява с участието на два типа протеолитични ензими (специфични пептидази): трипсин-подобен ензим и карбоксипептидаза В, която е необходима за разцепване на С-крайния фрагмент, което води до образуването на междинна форма на проинсулин - междинен-1, в който С-пептидът се отделя от крайната група на веригата. Съществува друга форма на проинсулин (междинно съединение II), където С-пептидът се отделя от С-края на В-веригата. Образуването на междинно съединение I се появява, когато две аминокиселини (аргинин и лизин) се разцепват от а-веригата, и междинно съединение II се появява, когато две аминокиселини (аргинин и аргинин) се разцепват от В-веригата. При хората образуването на инсулин от проинсулин се осъществява главно чрез образуването на междинно съединение I. Тези части на проинсулиновата молекула (аргинин-лизин и аргинин-аргинин) имат повишена чувствителност към действието на протеази, поради което се осъществява превръщането на проинсулина в инсулин, като инсулинът и С-пептидът са в еквимоларни съотношения.
Секреторните гранули съдържат проинсулин, междинни форми I и II, инсулин, С-пептид и цинкови йони, а когато зрелите гранули, количеството на проинсулина намалява и количеството на инсулина се увеличава, когато се взаимодейства с кристали на цинкови йони. Последните са локализирани в центъра на гранулата и определят увеличената електронна плътност по време на морфологичните изследвания на панкреаса. С-пептидът е разположен по периферията на гранулите. Установено е, че по-голямата част от цинка, съдържащ се в островчетата на панкреаса, е в гранулите и се освобождава в процеса на секреция на инсулин. В допълнение към инсулина и С-пептида (94%) има проинсулин и междинни съединения I и II (около 6%), както и цинкови йони в съдържанието на „зрелите” секреторни гранули. По-голямата част от цинка, съдържащ се в островчетата на панкреаса, е в гранулите и, както е споменато по-горе, се освобождава по време на секрецията на инсулин.
Инсулиновата секреция се извършва чрез емиоцитоза: миграцията на гранулите към b-клетъчната мембрана, сливането на гранулите с клетъчната мембрана, разтварянето на мембраната в мястото на контакт и накрая, емоцитозната екструзия на гранулата - разрушаване съдържанието на гранулите. Този процес на транспортиране на гранули до клетъчната мембрана се осъществява чрез микротубулно-вилозната система. Микротубулите се образуват чрез полимеризация на протеинови (тубулинови) подединици, а в много клетъчни типове полимеризиращите тубули са в динамично равновесие с пул от техните субединици. сАМР и калциеви йони, засягащи секрецията на инсулин, променят баланса между подединици и микротубули (микротубули) в посока на полимеризация на микротубулите. Възможно е този ефект на сАМР върху микротубулната система да се медиира чрез фосфорилиране на микротубулни протеини. Микротубулите са способни да се свиват и да се отпускат, придвижвайки гранулите към плазмената мембрана.
Микровилли (микрофиламенти), които са част от микротубуларно-вилозната система, са разположени по периферията на клетката, в непосредствена близост до плазмената мембрана. Когато гранулата, съдържаща инсулин, се приближи до мембраната на микроворса, тя го обгръща и я довежда до клетъчната мембрана, като осъществява процесите на тяхното сливане и разтваряне на мембраната в точката на контакт, като по този начин улеснява процеса на екструзия - изпразване на гранулите, изхвърляне на съдържанието навън. Поради промяна във физичните свойства на средата, цинкът се отстранява и кристалният инсулин става разтворим. Механизмът на секреция на инсулин е представен на фигура 29.
Схема 29. Схема на инсулиновата биосинтеза и секреторния механизъм на бета клетките.
Разположен в секреторната гранула 3 протеин (инсулин, С-пептид и проинсулин) се различават по биологична активност и продължителност на съществуване. Така полуживотът на инсулина е 3-10 минути, С-пептидът - около 30 минути, проинсулин - около 20-23 минути. Ако биологичната активност се приема като 100%, тогава проинсулинът има 10% активност, междинно съединение I - около 25% и С-пептид няма такива. Методите, с които разполагаме за оценка на биологичната активност на изброените по-горе биологични вещества, наистина показват, че С-пептидът е биологично неактивна част от молекулата на проинсулина. Въпреки това, през последните години беше показано, че използването на С-пептид заедно с инсулин за лечение на пациенти, страдащи от инсулинозависим диабет, води до стабилизиране на съдовите усложнения на диабета и появата на нови прояви на ангиопатия. В случай на нарушение на превръщането на проинсулин в инсулин (недостатъчност на съответните протеази), голямо количество проинсулин ще тече в кръвообращението, което може да бъде придружено от нарушение на въглехидратния метаболизъм с различна тежест, до и включително диабет.
Механизмът на действие на инсулина. В почти всички тъкани на тялото, инсулинът влияе върху метаболизма на въглехидрати, мазнини, протеини и електролити, увеличавайки транспорта на глюкоза, протеини и други вещества през клетъчната мембрана. Инсулинът извършва своето биологично действие на клетъчно ниво чрез подходящ рецептор.
Инсулиновият рецептор е тетрамерна протеинова структура, която е неразделна част от клетъчната мембрана. Многобройни изследвания показват, че рецепторът включва две субединици, всяка от които също се състои от две части. Полипептидната верига на а-субединицата се състои от 719 аминокиселинни остатъка и неговата молекулна маса (mol.m.) е 135,000 D. В-субединицата включва 620 аминокиселинни остатъци и има mol.m. 95000D.
Рецепторът изпълнява три основни функции: 1) с висока специфичност, разпознава мястото на свързване на инсулин в молекулата и осъществява интеграцията с последния; 2) медиира предаването на съответния сигнал, насочен към активиране на вътреклетъчните метаболитни процеси; 3) ендоцитоза (потапяне вътре в клетката) на хормоналния рецепторен комплекс, което води до лизозомна протеолиза на инсулин с едновременно връщане на субединицата към клетъчната мембрана.
Взаимодействието на хормонорецептора се осъществява от а-субединицата на рецептора, която съдържа места за свързване; B-субединицата има тирозин киназна активност, която се повишава под влиянието на инсулин след неговото свързване с а-субединицата.
Генът, отговорен за синтеза на инсулиновия рецептор, се локализира върху късата ръка на 19-та хромозома. Полуживотът (съществуването) на mRNA рецептора за инсулин е 2 часа.
Електронно-микроскопските изследвания показват, че след свързването на инсулина с клетъчния рецептор, целият комплекс се потапя в цитоплазмата, достига лизозоми, където се унищожава. Полуживотът на самия рецептор е 7-12 часа, но в присъствието на инсулин той намалява до 2-3 часа, като при лизозомите инсулин-рецепторният комплекс се разпада под влиянието на протеолитични ензими и рецепторът се връща към клетъчната мембрана (совалка). Преди рецепторът да претърпи разграждане, той има време да се движи няколко пъти от мембраната към лизозомите и обратно (рециклирането на рецептора).
Трансмембранната сигнална трансдукция и механизмът на действие на инсулин не са напълно изяснени. Ако сАМР е вторичен посланик за много полипептидни хормони, предавателният механизъм на инсулиновото действие е много по-сложен и в този процес протеин киназата на инсулиновия рецептор играе важна роля, която катализира прехвърлянето на фосфатни групи от АТР към хидроксилни аминокиселинни остатъци в протеин киназите.
Взаимодействието на инсулин с рецептора води до повишаване на активността на протеин киназа С, фосфорилиране на рецепторни тирозинови остатъци и стимулиране на последващото самофосфорилиране на рецептора. В допълнение, взаимодействието на инсулин с рецептора води до стимулиране на специфична фосфолипаза С, до хидролиза на гликозилфосфатидилинозитол и образуването на два втори месенджера: инозитол трифосфат и диацилглицерол. Инозитол трифосфат освобождава калций от ендоплазмения ретикулум. Диацилглицеролът действа върху калмодулин и протеин киназа С, която фосфорилира различни субстрати, което води до промени в активността на клетъчните системи.
Основният ефект на инсулина е да подобри транспортирането на глюкоза през клетъчната мембрана. Стимулирането на инсулин води до увеличаване на скоростта на глюкозата в клетката 20-40 пъти. Глюкозата се транспортира през клетъчната мембрана от протеинови транспортери. При стимулиране с инсулин се наблюдава 5-10-кратно увеличение на съдържанието на глюкозните транспортни протеини в плазмените мембрани, докато съдържанието им в вътреклетъчния басейн намалява с 50-60%. Необходимото количество енергия, под формата на АТР, е необходимо главно за активиране на инсулиновия рецептор, а не за фосфорилиране на протеиновия транспортер. Стимулирането на транспорта на глюкоза увеличава консумацията на енергия с фактор 20-30, докато само малко количество е необходимо за преместване на транспортиращите глюкоза.
Транслокацията на глюкозните транспортери в клетъчната мембрана настъпва в рамките на няколко минути след взаимодействието на инсулина с рецептора и е необходим допълнителен стимулиращ ефект на инсулина, за да се ускори или поддържа рециклирането на транспортни протеини.
Идентифицирани са два класа глюкозни транспортери: Na + -глюкозен котранспортер и пет изоформи на нашите собствени глюкозни транспортери (G. Bell et al., 1990). Според данните на тези автори, Na + -глюкозният котранспортер, или симпортер, се експресира от специални епителни реснични клетки на тънките черва и проксималните тубули на бъбреците. Този протеин активно транспортира глюкоза от чревния лумен или нефрон срещу неговия градиент на концентрация чрез свързване на глюкозата с тези натриеви йони, които се транспортират под градиента на концентрация. Натриевият концентрационен градиент се поддържа от активния натриев транспортерен протеин през повърхността на граничните реснични клетки чрез мембранно свързан Na +, К + -зависима АТФаза. Молекулата на този протеин - транспортерът се състои от 664 аминокиселинни остатъка, нейният синтез се кодира от ген, разположен на 22-та хромозома.
Вторият клас носители на глюкоза е представен от собствените си глюкозни транспортери. Това са мембранни протеини, които се намират на повърхността на всички клетки и транспортират глюкоза под градиента на концентрацията чрез подходяща дифузия, т.е. чрез пасивен транспорт, при който транслокацията на глюкоза през двулипидна мембрана на клетката се ускорява от мембранно свързан транспортен протеин. Преносителите на глюкоза транспортират предимно глюкозата не само в клетката, но и от клетката. Преносителите от клас II също участват в вътреклетъчното движение на глюкоза. Глюкозата се абсорбира на повърхността на епителните клетки, обърнати към лумена на червата или нефрона, използвайки Na + -глюкозен котранспортер.
Фактори, регулиращи експресията на глюкозните транспортери са инсулин, растежни фактори, перорални лекарства, които намаляват нивото на захар, ванадий, глюкокортикоиди, сАМР, гладуване, клетъчна диференциация и протеин киназа С.
GLUT-1 (еритроцитен тип) е първият клониран протеинов транспортер. Генът, кодиращ този протеин, се намира на хромозома I. GLUT-1 се експресира в много тъкани и клетки: червени кръвни клетки, плацента, бъбрек, дебело черво. Според K. Kaestner et al. (1991), синтезата на GLUT-1 и GLUT-4 в адипоцитите се транскрипционно регулира от сАМР по реципрочен начин. Наред с това, експресията на GLUT-1 в мускулите се стимулира чрез инхибиране на N-свързаното гликозилиране (F. Maher, L. Harrison, 1991).
GLUT-2 (чернодробен тип) се синтезира само в черния дроб, бъбреците, тънките черва (базалатерална мембрана) и панкреатичните В-клетки. Молекулата GLUT-2 съдържа 524 аминокиселинни остатъка. Генът, кодиращ този протеин, е локализиран на 3-та хромозома. Промени в количеството или структурната форма на GLUT-2 причиняват намаляване на чувствителността на b-клетките към глюкоза. Това се случва при захарен диабет тип II, когато се наблюдава индуциране на експресия на GLUT-2 в проксималните тубули на бъбрека, като количеството на GLUT-2 мРНК нараства 6.5 пъти, а количеството на GLUT-1 mRNA намалява до 72% от нормалното (JH Dominguez et al., 1991).
GLUT-3 (мозъчен тип) се експресира в много тъкани: мозъка, плацентата, бъбреците, скелетните мускули на плода (нивото на този протеин при скелетните мускули при възрастни е ниско). Молекулата GLUT-3 се състои от 496 аминокиселинни остатъка. Генът, кодиращ този протеин, се намира на 12-та хромозома.
GLUT-4 (мускулно-адипозен тип) се открива в тъканите, където транспортирането на глюкоза се развива бързо и значително след инсулиновата експозиция: скелетни бели и червени мускули, бяла и кафява мастна тъкан, сърдечен мускул. Протеинова молекула се състои от 509 аминокиселинни остатъка. Генът, кодиращ GLUT-4, се намира на 17-та хромозома. Основната причина за клетъчната инсулинова резистентност при затлъстяване и неинсулинозависим захарен диабет (NIDD), според W. Garvey et al. (1991), е претранслационно инхибиране на синтеза на GLUT-4, но съдържанието му в мускулни влакна от тип I и II при пациенти с INDI при затлъстяване и нарушен глюкозен толеранс е същото. Инсулиновата мускулна резистентност на тези пациенти вероятно не е свързана с намаляване на броя на GLUT-4, но с промяна в тяхната функционална активност или нарушение на транслокацията.
GLUT-5 (чревен тип) се открива в тънките черва, бъбреците, скелетните мускули и мастната тъкан. Молекула от този протеин се състои от 501 аминокиселинни остатъка. Генът, кодиращ синтеза на протеини, се намира на хромозома 1.
След взаимодействието на инсулина с рецептора, в клетката се въвежда хормоналния рецепторен комплекс. Този процес включва инвагинацията на мембранния участък, където се групира инсулин-рецепторния комплекс, и образуването на пиноцитозна везикула, която се отделя от мембраната и влиза в клетката. Процесът е летлив и количеството на абсорбирания хормонален рецепторен комплекс е пропорционално на количеството инсулин, свързан с плазмената мембрана. Това показва, че интеграцията е определящата и контролираща точка на този процес. Обикновено, ендоцитният везикул се комбинира с лизозоми, разположени в комплекс Golgi, където хормоналния рецепторен комплекс се разгражда и рецепторът се разцепва, което се връща към клетъчната мембрана. Процесът на рециклиране на инсулинови рецептори, транслокация и циркулация на протеини с глюкозен носител имат много общи черти. По-специално, за преместването на тези субстрати в двете посоки е необходимо определено количество енергия, пълният цикъл на рециклиране отнема 5-10 минути, а интензивността на тези процеси намалява с намаляването на температурата на инкубационната среда.
Разграждането на рецепторно-свързания хормон и инсулин-индуцираното намаляване на рецепторната концентрация (т.нар. Регламентирано редуцирано явление, или понижена регулация) са взаимосвързани процеси. Съществува състояние на динамично равновесие между скоростта на въвеждане на инсулин-рецепторни комплекси, тяхното разграждане и рециклиране, повторно включване в структурата на мембраната, както и скоростта на техния синтез. Това се потвърждава от факта, че концентрацията на инсулин, която е необходима, за да започне намаляване на концентрацията на рецепторите, е обратно пропорционална на величината и скоростта на въвеждане на хормон в клетката; при условия, които причиняват намаляване на броя на рецепторите, скоростта на пиноцитоза в клетката се увеличава.
Действието на инсулина започва с процеса на комбиниране с а-субединицата на рецептора. Образуването на инсулин-рецепторния комплекс е основната точка при по-нататъшното проявление на многобройните биологични ефекти на инсулина. Свързването на инсулин с рецептора води до неговото самофосфорилиране с участието на рецепторната протеин киназа, която се случва преди или по време на абсорбцията на инсулин-рецепторния комплекс. Така активираният рецептор, включващ фосфолипаза С, допринася за хидролизата на мембранните фосфолипиди (гликозилфосфатидилинозитол), придружен от образуването на инозитол трифосфат и диацилглицерол. Активираният рецептор задейства верига на последователно фосфорилиране на други протеини, включително серин киназна активност. Той може също да взаимодейства с GTP-свързващи протеини или сАМР, което води до активиране на фосфорилирането / дефосфорилирането, стимулира фосфодиестеразата, намалява активността на протеин киназата, което води до промяна в функцията на клетъчната мембрана.
В същото време, процесът на въвеждане на инсулин-рецепторния комплекс в клетката засяга ендоплазмения ретикулум, активирайки рециркулацията на глюкозните транспортни протеини в клетката. Същият комплекс взаимодейства с микрозоми, лизозоми и ядрени структури. След дисоциацията, рецепторът се връща към клетъчната мембрана, а инсулинът активира процесите на дефосфорилиране на ядрени протеини, променя метаболизма на иРНК, което води до увеличаване на протеиновия синтез и други "късни" ефекти на биологичното действие на инсулина.
Повечето инсулин се метаболизира в черния дроб, а в един пасаж в него се запазва 40-60% от хормона от системата на порталната вена.
Около 40% от инсулина (според някои автори, 15-20%) се инактивира от бъбреците. Трябва да се отбележи, че при бъбречна недостатъчност абсорбцията и разграждането на инсулина от бъбреците се намалява до 9-10%, следователно при пациенти със захарен диабет при бъбречна недостатъчност, необходимостта от инсулин намалява. Ролята на бъбреците в инактивирането на екзогенния инсулин е голяма, тъй като, тъй като се абсорбира от мястото на инжектиране, инсулинът попада в големия кръг на кръвоснабдяването и бъбреците, а ендогенният инсулин първо влиза в черния дроб и едва след това в по-малката циркулация и в бъбреците. В бъбреците инсулинът се филтрира в гломерулите, а в проксималните тубули почти напълно се абсорбира и разрушава от протеолитични ензими, като ендозомално-лизозомната инактивация на инсулин в бъбречните тубули практически отсъства.
Състоянието на въглехидратния метаболизъм се определя от броя на рецепторите и тяхната способност да се свързват с инсулин. Така, в адипоцитите, до 50 000 рецептори на клетъчен падане, в хепатоцити, до 250,000, в моноцити и еритроцити, на по-малка степен.
Функцията на b-клетките е да поддържат енергийна хомеостаза в тялото и енергийните рецептори на тези клетки възприемат минимални отклонения в промените в кръвното съдържание на калорични молекули, които включват глюкоза, аминокиселини, кетонни тела и мастни киселини. Физиологичните концентрации на D-глюкоза, L-аминокиселини, кетонни тела и мастни киселини стимулират секрецията на инсулин, докато метаболитите (лактат, пируват, глицерин) не го засягат. Трябва да се подчертае, че стимулиращият ефект на кетоновите тела, мастните киселини и аминокиселините се проявява при определено (субстимулиращо) ниво на глюкоза и в тази връзка би било по-правилно тези вещества да се наричат глюкозо-зависими инсулинови секретагоги.
Съдържанието на глюкоза в кръвния серум е отражение на състоянието на два непрекъснато променящи се процеса, които са под постоянен контрол на инсулин: използване на глюкоза от тъканите и навлизане на глюкоза в кръвния поток.
Глюкозата, влизаща в кръвта от стомашно-чревния тракт, допринася за по-значително освобождаване на инсулин от В-клетките на панкреаса и, естествено, до по-високо ниво на инсулин в кръвния серум в сравнение със същото количество глюкоза, но прилагано интравенозно. Тази разлика в отделянето на инсулин в отговор на същото количество глюкоза се дължи на факта, че глюкозата влезе в стомашно-чревния тракт стимулира секрецията на инсулин не само чрез повишаване на нивото на кръвта, но и чрез активиране на механизъм, който включва секреция на редица хормони на стомашно-чревния тракт: гастрин, секретин, панкреозимин, глюкагон, стомашен инхибиторен полипептид, глюкозо-зависим инсулинотропен пептид.
Протеините и аминокиселините също стимулират освобождаването на инсулин. От аминокиселините аргининът и лизинът имат най-силно изразено влияние върху инсулиновата секреция.
При контролиране на секрецията на инсулин важно място се дава на други фактори - влиянието на симпатиковата и парасимпатиковата нервна система, хормона на растежния хормон, хормоните на надбъбречната кора, плацентарния лактоген, естрогена и др.
Инсулиновата секреция в отговор на глюкозната стимулация е двуфазна реакция, състояща се от етап на бързо, ранно освобождаване на инсулин, наречен първа фаза на секреция (продължителността му е 1-3 минути) и втората фаза (продължителността му е 25-30 минути).
Механизмът на освобождаване на инсулин е многокомпонентна система, в която главната роля играят сАМР и калциеви йони. Активирането на процесите на освобождаване на инсулин е придружено от повишаване на концентрацията на вътреклетъчен калций. Под влиянието на глюкоза се увеличава движението на калция от извънклетъчната течност в клетката. Променя се скоростта на неговото свързване към калмодулин и дисоциацията на калциево-калмодулиновия комплекс.
Глюкагон. Скоро след получаване на търговски инсулинови препарати, беше установено, че панкреатичните екстракти съдържат фактор, който причинява хипогликемия, глюкагон. Глюкагонът е полипептид със следната последователност от 29 аминокиселинни остатъци: NH2-His-Ser-Gly-Gly-Tre-Fen-Tre-Ser-Asp-Tyr-Ser-Liz-Tyr-Ley-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala- Gly-Asp-Phe-Val-Gln-Leu-три-Met-Asn-Thr-СО2Н.
Трябва да се подчертае, че глюкагонът при хора, прасета и говеда има същата аминокиселинна последователност. В кристална форма глюкагонът е тример с високо съдържание на вторична структура.
В процеса на биосинтеза на глюкагон, проглукугонът се образува първо с mol.m. 18000 D и полуживот от около 1 ч. В черния дроб и бъбреците възникват метаболизъм и разграждане на глюкагон.
Глюкагонът, секретиран от а-клетките на Лангерхансовите островчета, първо влиза в междуклетъчното пространство и интерстициалната течност, а след това с кръв през порталната вена в черния дроб, където увеличава гликогенолизата, намалява усвояването на глюкозата и синтеза на гликоген, увеличава глюконеогенезата и образуването на кетонни тела. Кумулативният ефект от тези ефекти е увеличаване на образуването и освобождаването на глюкоза от черния дроб. В периферните тъкани глюкагонът има липолитичен ефект, увеличава липолизата, намалява липогенезата и синтеза на протеини. Липолизата се активира чрез хормон-чувствителна липаза.
Възможно е в организма глюкагонът да се транспортира в състояние, свързано с глобулини. Това, по-специално, обяснява данните, показващи, че полувремето на изчезване на плазмения глюкагон е от 3 до 16 минути. Свободните форми на глюкагон се метаболизират и отстраняват бързо от кръвта, докато глюкагонът, свързан с плазмените протеини, се метаболизира по-бавно. Концентрацията на глюкагон в порталната вена варира от 300 до 4500 pg / ml, докато в периферната кръв достига 90 pg / ml и в отговор на приложението на аргинин или панкреозимин нараства до 1200 pg / ml.
Глюкагоновите рецептори, изолирани от плазмените мембрани на черния дроб на плъхове, принадлежат към гликолипопротеини (mol.m. около 190,000 D) и се състоят от няколко субединици (mol.m. около 25,000 D). Способността на глюкагоновите рецептори да взаимодействат със съответния хормон е променлива и зависи от няколко фактора. Свързването на глюкагон към рецепторите се намалява при хиперглукагемия, причинена от продължително гладуване, инсулинов дефицит или екзогенно приложение на глюкагон. Въпреки това, въпреки обратното регулиране, процесът на активиране на аденилат циклаза под влиянието на глюкагон не се променя. Това състояние се постига чрез факта, че останалите рецептори придобиват повишена способност за комплекс с хормона.
Основният гликогенолитичен ефект на глюкагон е в черния дроб, където се свързва с хепатоцитните рецептори и активира аденилат циклаза, която превръща АТФ в сАМР. След това се активира сАМР-зависима протеинова киназа, която стимулира киназа фосфорилаза. Последното преобразува неактивна фосфорилаза в неговата активна форма (фосфорилаза А), под влияние на което гликогенолизата се ускорява. Наред с това, протеин киназата инактивира гликоген синтазата, в резултат на което се забавя синтеза на гликоген.
Разрушаването на глюкагон се наблюдава в черния дроб и бъбреците. Ензимната система, която унищожава глюкагон, според една информация, се различава от глутатион-инсулин-трансхидрогеназа; в други, инсулинспецифичната протеза участва в унищожаването на инсулин и глюкагон. Около 0,5 mg / ден глюкагон, секретиран от a-клетки, се секретира с жлъчката.
Дълго време се смяташе, че в допълнение към островчетата на панкреаса, глюкагонът се образува от ендокринните клетки на стомашно-чревния тракт и беше идентифициран като глюкагон-подобна имунореактивност, имаща различно молекулно тегло и свойства. Глюкагон-подобна имунореактивност има някои липолитични и гликогенолитични свойства, стимулира освобождаването на инсулин, свързва инсулиновите рецептори. Пептидът, идентифициран от този екстракт, се нарича проглукагон или глигентин. Само през последните години е ясно показано, че проглукагон в a-клетките на панкреаса и проглукагон в чревни ендокринни L-клетки произхождат от единичен ген и идентична иРНК се транслира в двете тъкани. Въпреки това, пост-транслационната обработка в тези тъкани е различна, което води до глюкагон в a-клетки и глюкагон-подобен пептид-1 (GLP-1) в ендокринните клетки на червата, което има напълно противоположни свойства. Той е анаболен хормон и стимулира инсулиновата секреция, подпомагайки абсорбцията на глюкоза след хранене. Глюкагонът, както е посочено по-горе, е катаболен хормон и е важен по време на периода на гладуване, извършвайки разграждането на гликоген в черния дроб, освобождаването на глюкоза в кръвния поток и поддържането на неговото ниво в нормалните граници. По този начин глюкагон-подобен пептид-1 е инкретин и, заедно с стомашния инхибиторен пептид (GIP), стимулира инсулиновата секреция след хранене. Глюкагон-подобен пептид-1, когато се прилага на пациенти с захарен диабет тип 2, възстановява първия и последващ пик на инсулинова секреция, което води до нормализиране на въглехидратния метаболизъм.
Както беше споменато, глюкагонът има гликогенолитични и глюконеогенни свойства. В тази връзка основната му роля в организма е да регулира образуването и освобождаването на глюкоза от черния дроб, за да поддържа глюкозата и хомеостазата на кръвта, за да осигури адекватно снабдяване на тъканите на централната нервна система, които го използват като енергиен материал при скорост 4 g / h. А-клетките, както и В-клетките, са чувствителни към минимални промени в нивото на глюкозата в кръвта и в извънклетъчното пространство, в зависимост от това, което съответно се променя скоростта на инсулинова или глюкагонова секреция. Тези взаимоотношения са представени на диаграма 30. t
Схема 30. Участие на инсулин и глюкагон в глюкозна хомеостаза.
По този начин, нивото на глюкоза в кръвта се поддържа главно от секрецията на инсулин и глюкагон. През периода на гладуване или ограничаване на приема на въглехидрати след 40-48 часа, съдържанието на глюкагон в кръвта се увеличава с 50-100% в сравнение с концентрацията му на празен стомах. Тези промени в глюкагоновата секреция са придружени от понижаване на концентрацията на инсулин в кръвта и следователно съотношението на нивата на инсулин и глюкагон намалява до 0.4 (при нормални условия 3.0). Увеличаването на образуването на глюкагон води до увеличаване на гликогенолизата и глюконеогенезата и намаляване на запасите от гликоген. Намалената секреция на инсулин стимулира липолизата и е необходима повишена секреция на глюкагон за превръщане на свободните мастни клетки в кетонни тела. В нормално състояние, с адекватна функция на a- и b-клетките, хипогликемията не се развива дори при продължително гладуване.
Хипергликемията намалява секрецията на глюкагон, но механизмът на това действие все още не е установен. Има предположения, че a-клетките съдържат специфични глюорецептори, които са чувствителни към промени в нивата на кръвната захар и, тъй като те се увеличават, намаляват образуването и секрецията на глюкагон. Възможно е това намаляване на глюкагоновата секреция с повишаване на нивото на глюкозата да се медиира от повишено производство и освобождаване на инсулин в отговор на повишено ниво на глюкоза в кръвта.
Приемането или вливането на аминокиселини стимулира освобождаването на глюкагон, докато увеличаването на концентрацията на свободни мастни киселини в кръвта намалява нивото на глюкагон в плазмата.
Стомашно-чревните хормони имат голямо влияние върху секрецията на глюкагон. Така, гастрин, невротензин и вещество Р, бомбензин, панкреоимин-холецистокинин, стомашен инхибиторен полипептид, вазоактивен чревен полипептид усилват производството на глюкагон и секретинът инхибира неговото освобождаване.
По време на стрес и продължително упражнение, увеличава се секрецията на глюкагон и намалява отделянето на инсулин.
Въвеждането на L-DOPA повишава нивото на глюкоза, инсулин и глюкагон при здрави индивиди, вероятно чрез стимулиране на допаминергичните рецептори в хипоталамуса или а- и b-клетките в панкреатичните островчета, докато серотонинът инхибира секреторната активност на a-клетките.
Соматостатин. За първи път се изолира соматостатин от гопоталамуса на овцете R. Guillemin et al. Този хипофизен хормон инхибира спонтанното освобождаване на растежен хормон от соматотрофите на предната хипофизна жлеза. По-горе е представена характеристиката на хипоталамовия хормон соматостатин и е описан механизма на неговото действие. Соматостатинът, в допълнение към хипоталамуса, се произвежда и в d-клетките на островчетата на Лангерханс. Тези клетки са междинни между a-клетки, разположени в периферията на острова, и b-клетки, които са концентрирани в централната част на острова. D-клетките изпълняват уникална (т.нар. Паракринна) функция: те извършват локално действие чрез прехвърляне (транспортиране) на хормони директно от клетка към клетка. Електронно-микроскопските изследвания разкриха тези свързващи мостове между клетките, които позволяват хормоните с молекулна плътност по-малка от 800 D да се движат от една клетка в друга, възможно без освобождаване на хормон в извънклетъчното пространство.
Сомастотин инхибира секрецията на инсулин и глюкагон при хора и животни. Освобождаването на соматостатина се стимулира чрез въвеждането на левцин, аргинин, глюкоза, панкреоимин-холецистокинин, гастрин, стомашен инхибиторен полипептид, секретин и сАМР. Норепинефрин и диазоксид инхибират отделянето на соматостатин. Както е споменато по-горе, соматостатинът, действащ върху стомашно-чревния тракт, инхибира освобождаването на гастрин и стимулираната от гастрин секреция на солна киселина, освобождаването на панкреозимин-холецистокинин, свиването на жлъчния мехур, чревната абсорбция и скоростта на кръвния поток в съдовете на стомашно-чревния тракт.
Стимулирането на соматостатина от стомашно-чревните хормони и обратно, инхибирането на соматостатина чрез техния тип "обратна връзка" позволява регулиране на скоростта на абсорбция на хранителните вещества от стомашно-чревния тракт, като се вземе предвид техният качествен състав.
Приемът на храна в стомашно-чревния тракт причинява секреция на стомашно-чревни хормони (по-специално, соматостатин), засягайки активността на a- и b-клетките на островния апарат на панкреаса, чиято функционална активност е насочена към поддържане на нивото на кръвната захар в нормалните граници.
В някои патологии се наблюдава промяна в секрецията на соматостатин. Така, при мишки със затлъстяване и хипергликемия, се установява както намаляване на съдържанието на соматостатин, така и намаляване на броя на В-клетките в островчетата на Лангерханс, и обратно, при пациенти, страдащи от инсулинозависим захарен диабет и при плъхове с b-клетъчна деструкция чрез d-клетъчна стрептозотоцин. увеличава обема си, което показва тяхната повишена функционална активност.
Описани тумори на островния апарат на панкреаса, състоящ се от d-клетки (соматостатином). Нивата на инсулин и глюкагон в серума на пациенти с такива тумори са рязко намалени: установен е умерен захарен диабет без значителна хипергликемия и кетоза.
Панкреатичен полипептид. Секретирани в PP-клетките на островчетата на Лангерханс, разположени главно по периферията на острова, и е полипептид, състоящ се от 36 аминокиселинни остатъка и притежаващи mol.m. 4200 D. Хиперплазия на клетки, секретиращи панкреатичен полипептид, се открива в панкреаса на лица, страдащи от инсулинозависим захарен диабет. По-рядко, такава хиперплазия се открива в панкреаса при неинсулинозависим захарен диабет.
Панкреатичният полипептид стимулира секрецията на стомашния сок, но инхибира неговата секреция, стимулирана от пентагастрин, антагонизира холецистокинина и инхибира секрецията на панкреаса, стимулиран от холецистокинин. Съдържанието на панкреатичен полипептид в серума на здрави индивиди на празен стомах е около 80 pg / ml. В отговор на приема на смесени храни се забелязва характерна двуфазна крива на секреция на панкреатичния полипептид и нейното ниво в кръвния серум се увеличава с 8-10 пъти в сравнение с първоначалния. Приемането на глюкоза, мазнини също е придружено от повишаване на концентрацията на панкреатичен полипептид в кръвта, докато интравенозното приложение на тези вещества не променя секрецията на хормона. Въвеждането на атропин или ваготомия блокира секрецията на панкреатичния полипептид в отговор на приема на храна и обратно, стимулирането на блуждаещия нерв, както и въвеждането на гастрин, секретин или холецистокинин са придружени от повишаване на серумните нива на този хормон. Тези данни предполагат, че стомашно-чревните хормони участват заедно с парасимпатичната нервна система в регулацията на секрецията на панкреатичния полипептид. Метаболитните и функционалните аспекти на действието на панкреатичния полипептид все още не са напълно ясни. Наблюдава се повишаване на неговата секреция в хормонално-активните тумори на панкреаса (инсулинома, глюкагоном) със синдрома на Вернер-Морисън и гастринома.